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中环二硫的张力差带来多硫多样性


本文来自微信公众号：X-MOLNews
硫 ， 具有独特的数量态维度变化 。 硫原子个数的精准控制（二硫、三硫、四硫）会给生命系统带来不同的还原电势氛围 ， 会为生命信号传导带来可控缓释的硫化氢 ， 会令靶向药物释放实现定向可逆断裂 ， 会使有机光电材料产生优越的折射率 ， 还会让锂硫电池产生独特的储能特质 。 因此 ， S-S单元在生命科学、药物化学、能源化学、材料科学等领域都扮演着重要的角色（图1） 。
中环二硫的张力差带来多硫多样性
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图1. 多硫化合物的重要作用 。 图片来源：Nat. Commun.
华东师范大学姜雪峰课题组一直致力于硫化学科学问题的解决 ， 发展了系列的新型多硫试剂：2015年报道了以两种廉价易得的无臭“含硫无机盐”亚磺酸钠盐（RSO2Na）和硫代硫酸钠盐（RS2O3Na）为原料 ， 通过价态归中策略方便的获得了非对称过硫（Chem. Commun.,2015,51, 4208）；2016年 ， 又设计了直接一步引入两个硫的亲核过硫试剂（RSSAc） ， 突破了“弱键保持 ， 强键断裂”的矛盾 ， 生命兼容条件后修饰安装过硫结构（Angew. Chem. Int. Ed.,2016?55? 14121 ， 点击阅读详细）；2018年 ， 再次反转电性 ， 由亲核过硫试剂获得亲电过硫试剂（RSSOMe） ， 不用金属催化的方式就可与各种亲核试剂实现过硫化安装（Nat. Commun.,2018,9, 2191 ， 点击阅读详细）；2020年 ， 为了满足S-S键在现代药物设计中“位阻影响降解 ， 手性关乎识别”的需求 ， 实现了不对称过硫化反应（Chem. Sci.,2020,11, 3903 ， 点击阅读详细） ， 为抗体药物偶联物（ADCs）、小分子药物偶联物（SMDCs）、多肽药物偶联物（PDCs）的连接提供独特性能的链接方式 。
尽管如此 ， 如何在二硫单元两侧自由而便捷地安装所期望的模块 ， 以获得多样性功能的多硫化合物依然是一个难题 。 近日 ， 该课题组再次以“面具效应（mask effect）”为策略 ， 通过对刚性联苯中环嵌入二硫单元获得稳定双边二硫试剂 ， 基于中环张力的开闭环能量差 ， 实现二硫两侧模块化和可控化安装（图2a） 。 通过分子力学方法（MM2）的计算进一步预测：刚性联苯中环二硫结构分子 ， 两个S-O键在开闭环结构下能量差可达9.53 kcal mol-1（八元环）和5.22 kcal mol-1（十元环） ， 可有效地选择性区分两个硫氧键 ， 实现了模块化和可控化安装（图2b） 。
中环二硫的张力差带来多硫多样性
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图2. 环状二硫试剂的设计与构建 。 图片来源：Nat. Commun.
作者以这种设计理念合成了一系列无臭稳定、不怕水氧的环状二硫试剂（图3a） 。 以芳胺为亲核试剂 ， 他们对几种不同的环状二硫试剂进行了考察（图3b） 。 实验结果与计算结果相吻合：直链二硫试剂（1a和1b） ， 由于二硫两侧硫杂键的能量差小 ， 选择性就差；1c由于六元环的稳定性 ， 导致活性低 ， 不发生反应；八元环1d和1e在胺的选择性偶联上并不能获得良好的效果；十元环试剂1f是最合适的二硫中环体系 ， 可以99%的收率获得单一选择性偶联产物 。
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图3. 环状二硫试剂筛选 。 图片来源：Nat. Commun.
以十元环1f为最优试剂 ， 以金属铜为催化剂 ， 无碱参与的条件下就能以84%的收率完成对苯硼酸的偶联；以八元环试剂1d为最优试剂 ， 可以76%的收率完成对硫醇的连接 ， 并进一步得到系列的非对称四硫化合物 。 作者在硫硫键两侧用氮亲核试剂、硫亲核试剂以及碳亲核试剂与环状二硫试剂有序地连接 ， 高兼容性地得到了六种不同类型的多硫化合物：NSSN、NSSS、CSSN、CSSS、CSSC、SSSS（图4） 。 此外 ， 这一双边二硫试剂还可应用于环肽的构建 。 以直链三肽为底物 ， 可以实现二硫链接的15元环肽；以直链四肽为底物 ， 可以实现二硫链接的18元环肽 。 值得一提的是 ， 该策略实现的底物范围很广：第一模块有磺胺类药物、氨基酸、多肽、雌酚酮、青霉胺 ， 第二模块有氨基酸、多肽、西那卡塞药物、磺胺类药物、维生素E、甚至巯基糖苷（图4） 。


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